Показатель
Норма
Типы желтух
надпеченочная гемолитическая
1 печеночная
2 подпеченочная
3
Билирубин общий(мкмоль/л)
8,5-20,5
Свободный несвязанный
50-150
50-250
Прямой и непрямой
® 100-500
Прямой связанный
¥
Причины Повышенный гемолиз Функциональный холестаз.
Внутрипеченочный холестаз: Гепатоцеллюлярный и каналикулярный: вирусный гепатит, Алкогольная болезнь печени, Лекарственно-индуцированный холестаз. Экстралобулярный (дуктулярный):
Первичный билиарный цирроз печени .Первичный склерозирующий холангит. Обтурация общего желчного протока:
Опухоль,камни ,метастазы.
Анамнез Предшествующие обострения, семейный характер Контакт с больными вирусным гепатитом, иньекции, гемотрансфузии, прием гепатотоксических средств, алкоголизм Могут быть предшествующие обострения
Тип развития Быстрый, с анемией, иногда лихорадка и озноб После периода тошноты и потери аппетита. Постепенное начало Быстрое прогрессирование после приступа болей при обтурации камнями. Постепенное развитие при новообразовании
АсАТ (ЕД)
АлАТ менее 40
менее 40
в 5-10 раз больше нормы
Норма или незначительно повышается
ЩФ (ЕД)
менее 290
N
в 3 раза меньше нормы
в 3 -5раз больше нормы
ГГТП (ЕД)
15-40
15-40
в 3-5 раз больше нормы
в 5 раз больше нормы
Альбумин (г/л)
40-50
норма
Норма;снижение при циррозе
норма
Гемоглобин (г/100мл) в крови
40-50
уменьшается
Норма;анемия при циррозе
норма
Гемоглобин в моче отсутствует ↑↑↑
£ отсутствует отсутствует
Гемосидерин в моче ↑↑↑ отсутствует отсутствует
Ретикулоциты (%)
< 1,0
↑↑в 2 и более раза
норма
норма
Прямой билирубин
(% к общему)
25
≤ 15
разные значения
> 50
Непрямой билирубин (% к общему)
75
≥ 25
разные значения
< 50
Билирубин в моче
отсутствует
отсутствует
↑↓
Вирусный гепатит
Цирроз печени
Метастазы новообразований в печень ↑ прямого при не полной обструкции;отсутствует при полной обструкции.
Уробилин в моче отсутствует
↑↑↑
€
↓↑ ↑ при неполной обструкции;отсутствует при полной обструкции
Стеркобилин в кале
отсутствует
↑↑↑ определяется ↑ при неполной обструкции;отсутствует при полной обструкции
Размеры печени N ↑или N ↑ равномерное или N N
Желчный пузырь Не пальпируется Не пальпируется Не пальпируется Может пальпироваться
Размеры селезенки
N ↑ ↑при циррозе и активном гепатите N
Цвет мочи
Соломенно-желтая
Темно-коричневая Темно-коричневая моча или светло-желтая
Цвет кала
Темно-коричневый Светло-коричневый Обесцвеченный
Холестерин в крови
N ↑↑
Зуд кожи Отсутствует Нет или небольшой,предшествует желтухе. Есть
Цвет кожи Лимонно-желтый, светлый Желтый Зелено-желтый, темный
Особенности клиники
Боль в пояснице,
лихорадка,артралгия,
снижение АД Лихорадка,артралгия,диарея,оссалгия,остеопороз, остеомаляция ,гиперкератоз кожи.Мышечная слабость,мозжечковая атаксия.Геморрагический синдром.Ксерофтальмия,кератомаляция.
© Ксантелазмы,боль в животе
Наследственный микросфероцитоз.
Сфероцитоз эритроцитов, их пониженная осмотическая стойкость, деформация лицевого черепа,жкб(билирубиновые
камни)
Н
аследственный овалоцитоз (эллиптоцитоз) Овалоцитоз большинства эритроцитов
Наследственный стоматоцитоз Две своеобразные соединяющиеся по краям клетки линии в области центрального просветления эритроцита- в виде рта
Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом глю-козо-6-фосфатдвгидрогеназы Нейтрофильный лейкоцитоз (иногда очень высокий) со сдвигом до миелоцитов.
Провокаторами гемолиза являются хинин, акрихин, примахин, сульфаниламиды (в том числе и проти-водиабетические средства), нитрофураны, производные 8-оксихинолина.(нитроксолин и др.), налидиксовая кислота (невиграмон), изониазид (тубазид), фтивазид, ПАСК, антипирин, фенацетин, амидопирин, ацетилсалициловая кислота, викасол.
Острый некронефроз с развитием тяжелой почечной недостаточности
Фавизм(+ дефицит глю-козо-6-фосфатдвгидрогеназы) Употребление с пищей конских бобов или попаданием в легкие пыльцы этого растения.
Талассемия Гипохромия эритроцитов при нормальном или повышенном уровне железа в сыворотке крови. Анизоцитоз эритроцитов, наличие мишеневидныхформ (вместо нормального просветления в центре определяется пятно гемоглобина, напоминающее мишень). Квадратный, башенный череп, седловидный нос, нарушения прикуса, расположения зубов.
физическое и умственное недоразвитие
Серповидно-клеточная анемия Дети худые с удлиненными конечностями, череп своеобразно деформированный, высокий, суженный, имеет часто утолщенный шов лобных частей в виде гребня. Характерны тромботические осложнения. Тромбозы сосудов, питающих кости, сопровождаются сильной болью в длинных трубчатых костях и суставах, их припухлостью. Наблюдаются асептические некрозы головок бедренной и плечевой костей. Нередко возникают тромбозы мезентериальных сосудов, инфаркты легких.
Гемолитические анемии при нестабильных аемоглобинах Анизоцитоз, иногда тельца Гейнца, небольшая мишеневидность эритроцитов; встречается их базофильная пунктация
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Положительная сахарозная проба, проба Хема, отрицательная проба Кумбса.
Тромбоцитопения,лейкопения.
Иммунные гемолитические анемии 1) аутоиммунные, обусловленные появлением в организме антител против собственных эритроцитов; 2) гаптеновые, вызванные фиксацией на эритроцитах чуждых для организма антигенов-гаптенов (лекарства, вирусы и т. п.) с антителами, образованными в ответ на соединение гаптена с белком организма; 3) изоиммунные, связанные с попаданием в организм новорожденного антител матери, направленных против эритроцитов ребенка (при несовместимости ребенка и матери по Rh-антигену и гораздо реже по антигенам системы АВО).
Аутоиммунные гемолитические анемии Холелитиаз, жировая дистрофи Аутоиммунный цитолиз, касающийся двух ростков - тромбоцитарного и эритроцитарного (синдром Ивенса - Фишера). В этом случае - признаки гемолитической анемии и тромбоцито-пенической пурпуры.
↑↑ гамма-глобулинов
Тромбозы в системе мезентериальных сосудов с появлением сильной приступообразной боли в животе и вздутием его за счет пареза кишечника.
Внутрисосудистый гемолиз в ответ на охлаждение (холодовая гемоглобинурия).
Положительная проба Кумбса.
Нет тромбоцитопении и лейкопении
Маркеры вирусного гепатита
отрицательные Чаще положительные Чаще отрицательные
В12-дефицитная анемия
Гиперхромная анемия, лейкопения, тромбо-цитопения
В костном мозге во всех случаях находят большой процент мегалобластов.
Анизоцитоз, пойкилоцитоз, полисегментированныенейтрофилы.
Глоссит и фуникулярный миелоз.
Исключить глистную инвазию и рак желудка.
Фолиево-дефицитная анемия
Беременность,алкоголизм, прием козьего молока,резекция тонкой кишки,прием противосудорожных препаратов,фенобарбитала.
Беременность,алкоголизм, прием козьего молока,резекция тонкой кишки,прием противосудорожных препаратов,фенобарбитала.
€-повышение уробилина в моче:
1. Повышение катаболизма гемоглобина: гемолитическая анемия, внутрисосудистый гемолиз (переливание несовместимой крови, инфекции, сепсис), пернициозная анемия, полицитемия, рассасывание массивных гематом;
2. Увеличение образования уробилиногена в желудочно-кишечном тракте: энтероколит, илеит, обструкция кишечника, увеличение образования и реабсорбции уробилиногена при инфекции билиарной системы (холангиты);
3. Повышение уробилиногена при нарушении функции печени: вирусный гепатит (исключая тяжелые формы; хронический гепатит и цирроз печени;
4. Токсическое поражение: алкогольное, органическими соединениями, токсинами при инфекциях, сепсисе; отравление бензолом,витамином К,мухоморам,допегитом,фторотаном,индометацином,фурациллином,никотиновой кислотой,тетрациклином,сульфаниламидами
5. Вторичная печеночная недостаточность: после инфаркта миокарда, сердечная и циркуляторная недостаточность, опухоли печени;
6. Повышение уробилиногена при шунтировании печени: цирроз печени с портальной гипертензией, тромбоз селезеночных вен, обструкция почечной вены.
£-повышение гемоглобина в моче:
1. Тяжелая гемолитическая анемия;
2. Тяжелые отравления, например, сульфаниламидами, фенолом, анилином. ядовитыми грибами;
3. Сепсис;
4. Ожоги.
¥
Повышение уровня прямого билирубина (гипербилирубинемия):
1. Нарушение экскреции билирубина в печени
• Острый вирусный гепатит;
• Поражения печени инфекционной этиологии (гепатит, вызванный цитомегаловирусом, инфекционный мононуклеоз, амебиаз, описторхоз, актиномикоз, вторичный и третичный сифилис);
• Острый токсический гепатит, прием гепатотоксических медикаментозных препаратов;
• Патология желчевыводящих путей (холангиты, холециститы);
• Желтуха беременных;
• Онкопатология (первичная гепатокарцинома и печени, метастатические поражения печени);
• Функциональные гипербилирубинемии (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора);
• Гипотиреоз у новорожденных;
2. Билиарная обструкция:
• Механическая желтуха (желчнокаменная болезнь, опухоли головки поджелудочной железы, глистная инвазия);
• Билиарный цирроз (первичный или вторичный);
• Склерозирующий холангит.
®
Повышение уровня общего билирубина (гипербилирубинемия):
1. Гипербилирубинемии гемолитические (надпеченочные желтухи)- увеличение общего билирубина происходит за счет преимущественно свободной фракции:
• гемолитические анемии острые и хронические;
• В12-дефицитная анемия;
• талассемия;
• обширные гематомы;
2. Гипербилирубинемии печеночные паренхиматозные (печеночные желтухи) - повышение уровня общего билирубина происходит за счет за счет прямого и непрямого билирубина:
• острые и хронические диффузные заболевания печени, первичный и метастатический рак печени;
• вторичные дистрофические поражения печени при различных заболеваниях внутренних органов и правожелудочковой сердечной недостаточности;
• холестатический гепатит;
• первичный билиарный цирроз печени;
• токсическое повреждение печени: четыреххлористым водородом, хлороформом, трихлорэтиленом, фторотаном, алкоголем;
• лекарственные отравления: парацетамолом, изониазидом, рифампицином, хлорпромазином;
• токсическое повреждение печени при отравлении мухомором (альфа-аманитин).
3. Гипербилирубинемии печеночные холестатические (подпеченочные желтухи) - повышение общего за счет обеих фракций:
• внепеченочная обтурация желчных протоков;
• желчнокаменная болезнь;
• новообразования поджелудочной железы;
• гельминтозы.
4. Функциональные гипербилирубинемические синдромы:
• синдром Жильбера (идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия),
• синдром Дабина-Джонсона - нарушение транспортировки билирубина из гепатоцитов в желчь,
• синдром Криглера-Найяра, тип 1 (отсутствие УДФГТ - уридиндифосфатглюкуронил-трансферазы,) и тип 2 (дефицит УДГФТ);
• синдром Ротора (идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина);
• другие нарушения обмена веществ: болезнь Вильсона (поздние стадии), галактоземия, нехватка альфа-1-антитрипсина, тирозинемия;
©
Синдром Жильбера .
При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина. Имеют место :
• недостаточность билитранслоказы, отвечающей за захват билирубина из крови и его транспорт в гепатоцит;
• дефицит Y- и Z-протеинов-лигандов (фермента глутатион-S-трансферазы), отвечающих за перенос билирубина к микросомам;
• дефицит УДФГТ, обеспечивающий перенос глюкуроновой кислоты к билирубину.
Генетический дефект состоит в наличии на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, т. е. образуется участок А(ТА)7ТАА .Тип наследования — аутосомно-доминантный.
Различают «врожденный» вариант синдрома Жильбера, когда клинические проявления развиваются в возрасте 12-30 лет без предшествующего острого вирусного гепатита, и синдром Жильбера, клинические проявления которого манифестируются после перенесенного острого вирусного гепатита. В этом случае имеет место так называемая постгепатитная гипербилирубинемия. Типично усиление желтухи после инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинил-эстрадиола, парацетамола, т.е. после приема тех препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ. Кроме того, желтуха может усиливаться после голодания, рвоты. Больные чувствительны к холоду, у них легко возникает «гусиная кожа». Редко обнаруживают пигментацию лица, пигментные пятна на коже. Обычными являются тяжесть в правом подреберье, диспептические явления, астено-вегетативные расстройства. При синдроме Жильбера в 30% случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% — снижение осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при синдроме Жильбера (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения. Гипербилирубинемия не превышает 80-100 мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции. Возможно небольшое нарушение выведения бромсульфалеина, увеличение содержания в крови кишечной фракции щелочной фосфатазы. В ряде случаев синдром Жильбера сочетается с синдромами Марфана, Элерса-Данло.
Синдром Мейленграхта до недавнего времени считали почти синонимом синдрома Жильбера, который нередко даже называли «синдром Жильбера-Мейленграхта». Однако позже было доказано, что это разные синдромы со сходной клинической картиной. Общими для двух синдромов являются снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80-100 мкмоль/л за счет неконъюгированной фракции, клинические проявления в виде иктеричности кожи и слизистых, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта имеет место только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина.
Синдром Криглера-Найяра описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) 1*1 . С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Патогенез — отсутствие или снижение (2-й тип) активности УДФГТ.
При синдроме Криглера-Найяра 1 типа неконъюгированный билирубин в крови выше 200 мкмоль/л. Происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего развиваются судороги, опистотонус, нистагм, атетоз и т.д. Манифестация наступает в первые часы жизни, причем больные чаще погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи. Изменений печени (биохимических, гистологических) не обнаруживают. Проба с фенобарбиталом не дает результата (фенобарбитал индуцирует активность УДФГТ, но в связи с отсутствием этого фермента при данном синдроме препарат не имеет точки приложения). В лечении применяют фототерапию, кровопускания, обменные переливания крови, альбумина, плазмаферез, трансплантацию печени, генную инженерию. Фенобарбитал неэффективен. Фототерапия способствует разрушению билирубина в тканях. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени. Трансплантация печени принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина. Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны.
При синдроме Криглера-Найяра 2 типа манифестация наступает несколько позже — в первые месяцы жизни. Проявления сходны с синдромом 1 типа, но менее тяжелые, т.к. УДФГТ присутствует в гепатоцитах, хотя активность ее значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина в крови не достигает 200 мкмоль/л.
Синдром Дабина-Джонсона описан в 1954 г. T. N. Dubin и G. D. Johnson. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Частота — 0,2-1,0%. Клинические проявления обычно развиваются у мужчин 20-30 лет. Патогенез заключается в несостоятельности АТФ-зависимой транспортной системы гепатоцитов (канальцев), в результате чего ухудшается транспорт билирубина в желчь и даже развивается его рефлюкс из гепатоцитов в кровь.
Клиника синдрома Дабина-Джонсона представлена постоянной желтухой без зуда или (редко) с небольшим зудом, болями в правом подреберье с периодическим усилением по типу желчных колик, выраженными диспептическими явлениями, утомляемостью, плохим аппетитом, субфебрилитетом, гепатомегалией. Возможна также спленомегалия.
Диагностика синдрома Дабина-Джонсона основана на выявлении в крови конъюгированной и неконъюгированной (за счет деконъюгации и рефлюкса билирубина в кровь) гипербилирубинемии до 100 мкмоль/л, в моче — билирубинурии. Показатели щелочной фосфатазы обычно не изменены. Характерен подъем уровня бромсульфалеина в крови через 2 часа после введения. При холецистографии тень желчного пузыря отсутствует. Ухудшение, как правило, наступает на фоне беременности или приема пероральных контрацептивов.
Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина. Микроскопически выявляют грубые зерна пигмента липофусцина, которые накапливаются преимущественно в центре долек.
Лечение не разработано, прогноз благоприятный.
Синдром Ротора описан в 1948 г. A. B. Rotor, L. Manahan, A. Forentin. Тип наследования аутосомно-доминантный. Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина-Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде. Клиника сходна с синдромом Дабина-Джонсона. В крови определяется гипербилирубинемия до 100 мкмоль/л (в равной мере повышены показатели прямого и непрямого билирубина). Имеют место билирубинурия; нарушение поглощения бромсульфалеина печенью, но второй пик концентрации в крови, как при синдроме Дабина-Джонсона, отсутствует; при холецистографии желчный пузырь контрастируется. При биопсии печени накопление пигмента обнаруживают редко, более характерна мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов преимущественно по ходу желчных капилляров. Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.
Синдром Люси-Дрисколл — редкий вариант наследственной гипербилирубинемии. Заболевание манифестирует у детей в первые дни жизни, но лишь у тех, которые находятся на грудном вскармливании. Развивается выраженная гипербилирубинемия, возможна билирубиновая энцефалопатия. Нарушение конъюгации билирубина обусловлено наличием в молоке матери ингибитора УДФГТ, поэтому прекращение грудного вскармливания приводит к выздоровлению.
Синдром Аагенеса (норвежский холестаз) проявляется нарушением функций печени вследствие гипоплазии ее лимфатических сосудов с развитием холестаза. Манифестация обычно наступает в неонатальном периоде с возможными рецидивами у взрослых. Возможно интермиттирующее течение желтухи, сопровождающееся дефицитом витамина Е, вследствие которого возникают дегенеративные изменения ЦНС.
Синдром Байлера (злокачественный семейный холестаз) — крайне редкий вариант генетически обусловленной гипербилирубинемии. Развивается на первой неделе жизни ребенка. В патогенезе имеют значение формирование перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков, из-за которых развивается холестаз. Заболевание протекает с тяжелой желтухой (билирубин в крови достигает 300 мкмоль/л за счет прямого), гепато- и спленомегалией. Прогноз неблагоприятный.
Первичная гипербилирубинемия — очень редкое заболевание, связанное с избыточным образованием рано меченного билирубина в костном мозге. Причиной считают преждевременное разрушение в костном мозге незрелых предшественников эритроцитов, т.е. неэффективный эритропоэз. В периферической крови разрушение эритроцитов происходит с обычной скоростью. Клинически заболевание проявляется компенсированным гемолизом.
